戈谢病(Gaucher Disease)治疗研发现状

2017-03-01

戈谢病(GD)即葡糖脑苷脂病,是一种家族性糖脂代谢疾病,为染色体隐性遗传,是溶酶体沉积病中最常见的一种。葡糖脑苷脂是一种可溶性的糖脂类物质,是细胞的组成成分之一,在人体内广泛存在。由于葡糖脑苷脂酶的缺乏而引起葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内蓄积而发病,产生相应的临床表现。

由于葡糖脑苷脂酶缺乏的程度不同,临床表现会较大的差异。主要表现:

① 生长发育落后于同龄人,甚至倒退;

② 肝脾进行性肿大,尤以脾大更明显,出现脾功能亢进、门脉高压;

③ 骨和关节受累,可见病理性骨折;

④ 皮肤表现为鱼鳞样皮肤改变,暴露部位皮肤可见棕黄色斑;

⑤ 中枢神经系统受侵犯出现意识改变、语言障碍、行走困难、惊厥发作等;

⑥ 肺部受累有咳嗽、呼吸困难、肺动脉高压;

⑦ 眼部受累表现眼球运动失调、水平注视困难、斜视等。

戈谢病在发达国家的发病率约为二十万分之一至四十万分之一。在中国没有确切的统计数字,但是可以推断,像香港有700万人口,大概有2、3例左右。台湾有2000多万人口,约有20多例,发病率都差不多在百万分之一左右。

临床诊断及分型

根据临床肝、脾肿大或有中枢神经系统症状、骨髓涂片检查见到戈谢细胞(β-葡萄糖脑苷酯被网状内皮系统(脾、肝、骨髓)的巨噬细胞吞入并贮存于其溶酶体中形成十分独特的微管状结构,此类巨噬细胞经瑞姬氏染色后形成洋葱皮样的戈谢细胞)、血清酸性磷酸酶增高即可做出初步诊断,进一步确诊应做白细胞或培养的皮肤成纤维细胞中β-葡糖脑苷脂酶活性。

根据戈谢病发病的急缓、内脏受累程度及有无神经系统症状将其分为三种类型:

Ⅰ型:又称慢性型、非神经型、成人型。儿童与成人均可发病,起病缓慢,病程长,无神经系统受累症状。通常I型患者葡萄糖脑苷脂酶的活力相当于正常人的12%~45%。

Ⅱ型:又称急性型、神经型。多在1岁以内发病,最早于出生后1~4周出现症状,病情随起病早晚而不同,可在2岁前死亡。除I型的症状、体征外,神经系统症状明显。Ⅱ型患者的葡萄糖脑苷脂酶活力最低,几乎难以测出。

Ⅲ型:又称亚急性型、神经型。起病较Ⅱ型缓慢,可在婴幼儿期发病,除内脏受累外,可有1项轻、中度神经系统表现,多数在10岁左右出现。Ⅲ型智力障碍较轻,智商在70左右。Ⅲ型酶相当于正常人13%~20%。

发病机制

目前发现位于染色体1q21的GBA基因突变,可见到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等,导致葡糖脑苷脂酶的催化功能和稳定性下降,使大量的葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺和脑组织的单核-巨噬细胞中蓄积,形成典型的戈谢细胞。

目前的治疗

脾切除:适用于巨脾,伴脾功能亢进者,年龄在4~5岁或5岁以上,可以改善临床症状。对于Ⅰ型和Ⅲ型部分患者建议脾切除术。

酶替代治疗:基因重组的β-葡糖脑苷脂酶制剂,对于延长患者寿命、提高生存质量有显著效果。绝大多数临床症状改善,脏器不再继续受累。主要用于戈谢病Ⅰ型治疗。

对症治疗:包括支持、营养、输血等。对Ⅱ型患者还需止痛、解痉等。

已上市的药物


药物信息

1. Imiglucerase(Cerezyme ®)iv,type 1 Gaucher disease。重组葡糖脑苷酯酶,能改善贫血、血小板减少、骨疾病、肝/脾肿大。


2. imiglucerase biosimilar(Abcertin ®),目前只在韩国上市,无2014年销售情况。

3. velaglucerase alfa(VPRIV®)  iv,60U/kg/w。

重组葡糖脑苷酯酶,由人纤维母细胞株通过基因激活技术生成,与天然的人葡糖脑苷脂酶氨基酸序列相同,含有5个潜在的N-连接糖基化位点,其中4个被N-连接聚糖占据。velaglucerase alfa的糖链主要是高半露糖-N型-连接聚糖链,可被特异识别并内化,在溶酶体中催化糖脂类葡糖脑苷脂水解成为葡萄糖和神经酰胺。


4. taliglucerase alfa(Elelyso®)   iv,30and60 U/kg,type 1 Gaucher disease。

重组葡糖脑苷酯酶,首创基于植物细胞表达系统——ProCellEx®,采用基因工程改造的胡萝卜细胞生产,半衰期可达CHO表达体系的2倍。


关于Protalix:公司总部位于以色列,是通过植物生物反应器从事重组治疗性蛋白表达系统研发和制造的一家生物制药公司。公司主要采用植物生物反应平台ProCellEx ®。辉瑞向该公司支付了6000万美元用作研发经费,并取得Eleyso ®的全球许可权,后期另外支付5500万美元。该方法生产的Gluc比其他方法如哺乳动物细胞或细菌的基因工程的价格低9成。另外,该公司还有针对法布里疾病的蛋白药物也进入临床试验。

5. Miglustat    iv,type 1 Gaucher disease。

小分子葡糖苷酯酰鞘氨醇转移酶抑制剂,属葡糖脑苷酯酶底物抑制剂。能改善贫血,血小板减少,骨疾病、肝肿大或脾肿大。

6. Eliglustat tartrate(Cerdelga ®)

口服胶囊,小分子药物,葡萄糖苷酰鞘氨醇的结构类似物,抑制葡萄糖苷酰鞘氨醇合成酶。2014年健赞又推出口服剂型。

重组酶替代疗法(ERT)能够降解沉积在细胞中的脂肪沉积物并会引起各种症状,而Cerdelga ®则能够直接抑制脂肪沉积物在细胞中的积累。


其他在研药物

在研药物中还有12个临床前期品种(其中仍含多个imiglucerase的仿制),2个暂停的品种,15个无进展的品种。在无进展品种中有4个基因疗法,暂停原因尚不清楚,但可推测临床实验存在风险。

原文(http://med.sina.com/article_detail_103_2_21252.html